305 - 402 yılları arasında Batı İmparatorlarının himayesi altında kalan Milano, Büyük Konstantin (Costantino)'in hıristiyanlığı serbest bıraktığını ilan ettiği şehirdir. Bugün bile müritlerinin bulunduğu, Liturji manastırının kurucusu olan Sant'Ambrose, 375 yılında şehrin piskoposu olur. V. ve VI. Yüzyılda Atilla, Franklar ve Burgundianlar gibi işgalcilerin egemenliğini yaşayan Milano'da daha sonra Longobard Krallığı kurulur. Fakat, bir sure sonra, 756 yılında Lombardia Krallık tacını giyecek olan Charmagne'ın Frank Krallı olan babası Pippin tarafından ele geçirilir.

Rönesans döneminde Milano iki meşhur aile tarafından yönetilmiştir; Visconti ve Sforza. 1277 - 1447 yılları arasında yönetimde bulunan Visconti ailesinin en ünlü liderleri; çok zalim ve savaşçı birisi olan Barnabo ve savaş kahramanı, fakat aynı zamanda sanatı koruyan Gian Galeazzo'dır. Gian Galeazzo ayrıca, 1447 yılında, Visconti ailesinin en sonuncusu olan Filippo Maria'nın  öldürülmesi emrini vermiştir. Bu olaydan üç yıl sonra Ambrosian Cumhuriyetine son veren Sforza ailesi Milano'nun yönetimini ele geçirir. Bu ailenin en önemli şahsiyetleri; askeri bir lider olan Francesco ve dahi Leonardo da Vinci'yi Milano'ya getirerek şehri yeni Atina haline getiren Ludovico il Moro'dur.

Milano, 16. ve 17. yüzyılları, İspanyol ve Fransızların egemeliği altında geçirmiştir.

1797 Yılında, İtalya'nın Fransız ordularına bağlı birlikleri Milano'ya çiçek yağmuru altında girerler. Böylece Milano, önce Cisalpine Cumhuriyetinin daha sonra da İtalya Krallığının başkenti olacaktır. 1805 yılında Napolyon, şehrin demir tacını başına koyarak ''Tanrı onu bana verdi. Ona dokunanın canı çıksın'' der.

Fransızlardan sonra Avusturya'nın egemenliğine giren Milano, yarım yüzyıldan fazla bir süre boyunca Avusturya-Macaristan İmparatorluğunun en önemli şehri olur.

19. Yüzyıl boyunca İtalya birliğinin kurulması için ortaya çıkan Risorgimento hareketinin merkezi olan Milano, şehrin çehresini çok derinden etkileyen faaliyetler ve inisiyatiflerin kayda değer yükselişi, bugün bilinen metropolün ortaya çıkmasını sağlamıştır.